Väyrynen on ollut aikaisemmin kansanedustajana Lapista ja ja Uudeltamaalta sekä on nyt europarlamentaarikkokauden jälkeen uudelleen kansanedustajana Lapista.
Ministerinä Väyrynen on ollut vuodesta 1975 seitsemässä eri hallituksessa. Ulkoministerinä Väyrynen oli vuosina 1977-1982 ja 1983-87 sekä 1991-93. Lisäksi hän on toiminut opetusministerinä ja työvoimaministerinä.
Viime eduskuntavaaleissa Väyrynen palasi europarlamentista kotimaan politiikkaan toissa vuoden keväänä ja tuli kehitys- ja yhteistyöministeriksi nykyiseen 19.4.2007 aloittaneeseen Vanhasen kakkoshallitukseen.
Väyrysen ministeripestit
Opetusministeri lyhytikäisessä Miettusen kakkoshallituksessa 1975-76, työvoimaministeri Miettusen kolmannessa hallituksessa 1976-1977.
Ulkoministeri neljässä hallituksessa: Sorsan toisessa hallituksessa 1977-99, Koiviston toisessa hallituksessa 1979-82, Sorsan neljännessä hallituksessa 1983-87 ja Ahon hallituksessa 1991-93.
Ulkomaankauppa- ja kehitysministeri Vanhasen toisessa hallituksessa 2007-.